¿Pueden las proteínas modificadas genéticamente controlar a distancia el cerebro y el comportamiento?


Cerebro humano simbólico sobre fondo de Inteligencia Artificial AI con letras azules - Código binario de 4 dígitos detrás de la información que conecta las líneas y los elementos de nido de abeja - Ciber tecnología y concepto de automatización - Ilustración 3D

Investigadores de Estados Unidos han desarrollado un nuevo método para controlar los circuitos cerebrales asociados a los comportamientos complejos de los animales, utilizando la ingeniería genética para crear una proteína magnetizada que activa grupos específicos de células nerviosas a distancia.

Objetivos de la neurociencia

Comprender cómo el cerebro genera el comportamiento es uno de los objetivos últimos de la neurociencia y una de sus cuestiones más difíciles. En los últimos años, los investigadores han desarrollado una serie de métodos que les permiten controlar a distancia grupos específicos de neuronas y sondear el funcionamiento de los circuitos neuronales.

El más potente es un método llamado optogenética, que permite a los investigadores activar o desactivar poblaciones de neuronas relacionadas en una escala de tiempo de milisegundo en milisegundo con pulsos de luz láser. Otro método desarrollado recientemente, denominado quimiogenética, utiliza proteínas manipuladas que se activan con fármacos de diseño y pueden dirigirse a tipos celulares específicos. Ver pdf al final del post.

Aunque son potentes, ambos métodos tienen inconvenientes. La optogenética es invasiva, ya que requiere la inserción de fibras ópticas que introducen los pulsos de luz en el cerebro y, además, el grado de penetración de la luz en el denso tejido cerebral es muy limitado. Los enfoques quimiogenéticos superan ambas limitaciones, pero suelen inducir reacciones bioquímicas que tardan varios segundos en activar las células nerviosas.

Control remoto de la actividad cerebral con nanopartículas calentadas

La nueva técnica, desarrollada en el laboratorio de Ali Güler en la Universidad de Virginia en Charlottesville, y descrita en una publicación en línea avanzada en la revista Nature Neuroscience, no sólo no es invasiva, sino que también puede activar las neuronas de forma rápida y reversible. Lea aquí.

Proteínas celulares modificadas genéticamente

Varios estudios anteriores han demostrado que las proteínas de las células nerviosas que se activan con el calor y la presión mecánica pueden modificarse genéticamente para que se vuelvan sensibles a las ondas de radio y los campos magnéticos, uniéndolas a una proteína que almacena hierro llamada ferritina o a partículas paramagnéticas inorgánicas. Estos métodos representan un avance importante -ya se han utilizado, por ejemplo, para regular los niveles de glucosa en sangre en ratones-, pero implican múltiples componentes que deben introducirse por separado.




Proteína TRPV4

La nueva técnica se basa en este trabajo anterior y en una proteína llamada TRPV4, que es sensible tanto a la temperatura como a las fuerzas de estiramiento. Estos estímulos abren su poro central, permitiendo que la corriente eléctrica fluya a través de la membrana celular; esto evoca impulsos nerviosos que viajan a la médula espinal y luego al cerebro.


Güler y sus colegas razonaron que las fuerzas magnéticas de torsión (o de rotación) podrían activar el TRPV4 tirando de su poro central, por lo que utilizaron la ingeniería genética para fusionar la proteína con la región paramagnética de la ferritina, junto con secuencias cortas de ADN que indican a las células que transporten las proteínas a la membrana de las células nerviosas y las inserten en ella.

 

Manipulación in vivo del comportamiento del pez cebra mediante Magneto. Las larvas de pez cebra muestran un comportamiento de enrollamiento en respuesta a campos magnéticos localizados. De Wheeler et al (2016).

Cuando introdujeron esta construcción genética en células renales embrionarias humanas que crecían en placas de Petri, las células sintetizaron la proteína "Magneto" y la insertaron en su membrana. La aplicación de un campo magnético activó la proteína TRPV1 modificada, lo que se puso de manifiesto en el aumento transitorio de la concentración de iones de calcio en las células, que se detectó con un microscopio de fluorescencia.

A continuación, los investigadores insertaron la secuencia de ADN de Magneto en el genoma de un virus, junto con el gen que codifica la proteína verde fluorescente y secuencias de ADN reguladoras que hacen que la construcción se exprese sólo en tipos específicos de neuronas. A continuación, inyectaron el virus en el cerebro de ratones, centrándose en la corteza entorrinal, y diseccionaron el cerebro de los animales para identificar las células que emitían fluorescencia verde. Mediante el uso de microelectrodos, demostraron que la aplicación de un campo magnético a los cortes del cerebro activaba el Magneto para que las células produjeran impulsos nerviosos.

Para determinar si el Magneto puede utilizarse para manipular la actividad neuronal en animales vivos, inyectaron Magneto en larvas de pez cebra, dirigiéndose a las neuronas del tronco y la cola que normalmente controlan la respuesta de escape. A continuación, colocaron las larvas de pez cebra en un acuario magnetizado especialmente construido, y descubrieron que la exposición a un campo magnético inducía maniobras de enrollamiento similares a las que se producen durante la respuesta de escape. (En este experimento participaron un total de nueve larvas de pez cebra, y los análisis posteriores revelaron que cada larva contenía unas 5 neuronas que expresaban Magneto).

Los investigadores leen y escriben la actividad cerebral con luz

En un último experimento, los investigadores inyectaron Magneto en el cuerpo estriado de ratones que se comportan libremente, una estructura cerebral profunda que contiene neuronas productoras de dopamina que intervienen en la recompensa y la motivación, y luego colocaron a los animales en un aparato dividido en secciones magnetizadas y no magnetizadas. Los ratones que expresaban Magneto pasaban mucho más tiempo en las zonas magnetizadas que los que no lo hacían, porque la activación de la proteína hacía que las neuronas estriatales que la expresaban liberaran dopamina, de modo que los ratones encontraban gratificante estar en esas zonas. Esto demuestra que Magneto puede controlar a distancia la activación de las neuronas en lo más profundo del cerebro, y también controlar comportamientos complejos.

El neurocientífico Steve Ramírez, de la Universidad de Harvard, que utiliza la optogenética para manipular las memorias en el cerebro de los ratones, dice que el estudio es "genial".  Lea aquí.

"Badass" es un nuevo método que utiliza una proteína magnetizada para activar las células cerebrales de forma rápida, reversible y no invasiva.

Captura de pantalla de twitter.com

"Los intentos anteriores [de utilizar imanes para controlar la actividad neuronal] necesitaban múltiples componentes para que el sistema funcionara: inyectar partículas magnéticas, inyectar un virus que expresara un canal sensible al calor, [o] fijar la cabeza del animal para que una bobina pudiera inducir cambios en el magnetismo", explica. "El problema de tener un sistema multicomponente es que hay mucho margen para que cada pieza individual se rompa".

"Este sistema es un virus único y elegante que puede inyectarse en cualquier parte del cerebro, lo que hace que sea técnicamente más fácil y menos probable que se rompan las campanas y los silbatos móviles", añade, "y su equipo de comportamiento se diseñó inteligentemente para contener imanes en los lugares apropiados para que los animales pudieran moverse libremente".

La "magnetogenética" es, por tanto, una importante adición a la caja de herramientas de los neurocientíficos, que sin duda seguirá desarrollándose y proporcionará a los investigadores nuevas formas de estudiar el desarrollo y la función del cerebro.


La cámara magnética toroidal (Tokamak) del Joint European Torus (JET) en el Culham Science Centre. Fotografía: AFP/Getty Images
La cámara magnética toroidal (Tokamak) del Joint European Torus (JET) en el Culham Science Centre.

Adjunto

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